PBPK在新藥和仿制藥研發(fā)中的一些應用與思考

因為在某些特定組織器官中，該模型使用了特定的參數(shù)和微分方程，這也使得在一些藥物并用或聯(lián)合給藥治療的情況下，可以去預測有無誘導劑或抑制劑存在情形的特殊族群藥代動力學特點，這為其在新藥研發(fā)策略的提供、臨床試驗方案的設計和臨床試驗成功率的提高方面提供了重要參考價值和指導意見。來自禮來，默克，羅氏等國際制藥先端企業(yè)的科學家也為PBPK建模在公司新藥研發(fā)應用的流程做出了詳細歸納和總結^[4]。 

此外，疾病狀態(tài)介導作用導致藥代動力學發(fā)生變化的情況最近幾年也受到了學術界的廣泛關注，特別是肝腎功能的損害造成的影響。然而,疾病介導的PBPK研究案例還是比較少，我們也鮮有這方面可以參考的案例。因此，揭示疾病和生理學背后的關聯(lián)性以及機理便顯得更加急迫和需要。此外，還因為缺乏對新生疾病的認識了解，抑或因為種群特異性的因素使PBPK發(fā)生變化，這樣更加使得這種建模和預測具有挑戰(zhàn)性。但是，專業(yè)領域的科學家建議在疾病模型動物實驗基礎上選擇適合體內體外方法測定藥物的代謝動力學情況進行佐證，可能對PBPK模型預測的準確性提高有很大幫助。
 

使用GastroPlus™軟件對藥物在體內吸收分布情況的模擬^[5]

PBPK在新仿制藥研發(fā)中的應用
 

我們必須承認，國內開展仿制藥一致性評價過程中還有許多需要完善之處。比如，歐美在生物等效性申請豁免方面已經(jīng)相對成熟，研究成果也頗為豐盛，我們可以從這些地方借鑒利用PBPK開展仿制藥豁免申請的嘗試。 

PBPK模型使用了藥物理化性質與生物機體的生理參數(shù)，同時考慮了藥物的吸收、分布、代謝等特點，這將更加精準有效的指導仿制藥的研發(fā)和一致性的判定。尤其對于BCS二類藥物來說，利用搭建好的IVIVC曲線，可能會全面、詳細的確定并獲得藥物在合成、制劑、生產過程中的關鍵性影響因素，這對于順利推進項目進展，了解參比與自制品的優(yōu)劣之處起到了警示作用。在輸入體外的溶出數(shù)據(jù)之后，通過反卷積的方式，PBPK可以模擬藥物在體內的情況，判定由于制劑或處方工藝不同導致的差異，并以虛擬BE的方式將結果呈現(xiàn)。美國FDA十分重視PBPK方法在仿制藥開發(fā)研究中的作用，并多次連續(xù)舉辦建模和仿真講座，廣泛的宣傳介紹PBPK方法在仿制藥開發(fā)中業(yè)界應持有的研究策略。
 

GastroPlus™預測兩批不同地點生產的藥品在四個規(guī)格情況下的血藥濃度曲線^[6]

參比與受試制劑的虛擬生物等效性研究示例^[7]

思考與后記
 

以PBPK模擬預測的方式，來解決藥物研究中遇到不同方面的困難正在變得普遍而廣泛，總的來講PBPK可以用于評估藥物的體內藥代動力學特征，PBPK建模也為闡明藥物與藥物相互作用、藥物與轉運體相互作用、藥物與疾病狀態(tài)交互作用和藥物與族群交互作用的相關機理提供了可能性，并且PBPK建?？蔀榕R床方案的設計提供理論基礎。但是，因為PBPK作為最近十年左右才較為普遍使用的新型藥物評價篩選系統(tǒng)，所以在其成長發(fā)展道路上不可避免的有種種不盡人意的地方，例如由于業(yè)界經(jīng)驗不足導致的模型構建錯誤，相關領域的專業(yè)人才較為缺乏，其內建模塊中部分參數(shù)和使用有待進一步的優(yōu)化完善。但是客觀來講，其使用的范圍和應用的領域將會越來越廣泛而全面。 

藥物的研發(fā)過程是一個漫長而辛苦的過程，其研發(fā)推進中，更需要注重研究策略的使用，減少不確定或不必要的因素對實驗結果和方案的影響。許多藥物在標靶發(fā)現(xiàn)、制劑優(yōu)化階段并不能很好的被評估其上市過程的風險性，往往在臨床研究階段甚至上市后才被發(fā)現(xiàn)有安全性或有效性的缺陷。因此，早期階段進行藥物代謝動力學的篩選評估和進行PBPK建模來預測候選化合物的成藥性質具有重要意義。
 

參考文獻：
 

1. Hemanth 王苗. 體內外橋接技術在醫(yī)藥研發(fā)中的應用. 新領先同心集. 2020；07:80-82.

2. Kunal S. Taskar, et al. Physiologically-Based Pharmacokinetic Models for Evaluating Membrane Transporter Mediated Drug-Drug Interactions: Current Capabilities, Case Studies, Future Opportunities, and Recommendations. ClinPharmacol Ther. 2020;107(5):1082-1115.

3. FDA. Physiologically based pharmacokinetic analyses-format and content guidance for industry. 2018.

4. Yingying Guo, et al. Advancing Predictions of Tissue and Intracellular Drug Concentrations Using In Vitro, Imaging and Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling Approaches .Clin Pharmacol Ther. 2018;104(5):865-889

5. Aleksandra Stojkovic, et al. A Case Study of In Silico Modelling of Ciprofloxacin Hydrochloride/Metallic Compound Interactions. AAPS PharmSciTech. 2014;15(2):270-278.

6. Amitava Mitra, et al. Application of Absorption Modeling to Predict Bioequivalence Outcome of Two Batches of Etoricoxib Tablets. AAPS PharmSciTech. 2015;16(1):76-84.

7. Bin Yang, et al. Virtual population pharmacokinetic using physiologically based pharmacokinetic model for evaluating bioequivalence of oral lacidipine formulations in dogs. Asian journal of pharmaceutical science. 2017;12:98-104.
    

   -END-
    

   關于我們：

         北京新領先建立有體內外橋接平臺，致力于將體內行為與體外行為進行橋接，利用軟件建立體內外相關模型，明確藥學開發(fā)目標，預測BE成功率，縮短藥物研發(fā)時間，節(jié)約產品開發(fā)成本，為客戶每個項目順利申報提供保障。

         本平臺也針對客戶在BE試驗設計和結果所遇到的問題，提供技術支持，并提供合理、科學的建議。后續(xù)著重模型開發(fā)，擴大模型應用，為新藥研發(fā)提供科學依據(jù)。本平臺擁有或計劃擁有全球應用最廣泛的模型模擬軟件和藥動學分析軟件，包括DDDPlus、ADMET predictor、Gastroplus、DAS、PASS、Phoenix WinNonlin等多種軟件。 

          已經(jīng)成功對近200個口服固體制劑項目開展了包括藥學目標設定、預BE及正式BE的預測和結果分析解讀等研究工作，其中進入到BE階段的近百個項目，一次性通過率超過80%。此外，平臺還對外承接了幾十個BE預測及結果分析解讀的項目，均精準剖析了客戶于BE試驗過程中存在的問題，并提供了合理完善的指導方案。 

          體內外橋接平臺負責人為hemanth Joshi先生，曾擔任世界排名前十通用名藥企Dr.Reddy‘s Laboratories、Sun Pharmaceuticals等公司的高級科學家，擁有近20年的藥物制劑研發(fā)及臨床評價經(jīng)驗；曾參與幾十個FDA、EMA注冊ANDA、505b(2)的研發(fā)工作，其豐富的工作經(jīng)歷和卓越的工作能力，帶領新領先醫(yī)藥研發(fā)水平更上一層樓。